ALCYONE研究是一项针对不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中使用Daratumumab（Dara）联合硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）对比VMP方案治疗的随机、开放标签的3期临床试验。此次，主要报道对ALCYONE研究进行了36个月以上的随访，进行的预期、中期总体生存分析的最新疗效和安全性结果。研究背景
Dara是一种靶向人IgGκCD38的单克隆抗体，具有直接抗肿瘤和免疫调节作用。ALCYONE研究前期已报道了关于无进展生存（PFS）的初步分析结果，显示使用D-VMP较VMP方案显著延长了不适合ASCT NDMM患者的PFS。
研究方法
自2015年2月9日至2016年7月14日，研究招募了来自25个国家162个地区的不适合ASCT NDMM患者。按1：1，患者接受随机分配，并按排列的区组随机分组接受D-VMP或VMP方案治疗。所有患者最多接受9个周期VMP，每6周为1个周期；包括硼替佐米皮下注射（剂量为1.3 mg /m²，在第1周期的第1、4、8、11、22、25、29和32天以及第2-9周期的第1、8、22和29天使用），美法仑口服（剂量为9 mg /m²，在每个周期的第1-4天，每天1次）和泼尼松口服（剂量为60 mg /m²，在每个周期第1-4天，每天1次）。D-VMP组的患者还接受Dara静脉注射（剂量为16mg/kg，在第1个周期内每周1次，在第2-9个周期内每3周1次，然后每4周1次作为维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性）。主要研究终点是PFS道。本次报道的结果来自预先确定的总生存（OS）中期分析结果。
研究结果
1. 患者一般资料
本研究共入组706例符合条件的患者，随机分配至D-VMP组（N=350例）、VMP组（N=356例）。两组之间的患者人口统计学特征和基线疾病特征分布平衡。中位年龄为71岁。271例（38%）患者ISS为 III期，98例（14%）患者具有高危的细胞遗传学特征。在随机分配的患者中，D-VMP组中有4例，VMP组中有2例患者没有接受至少1剂的研究治疗。截止至2019年6月24日进行临床更新分析时，所有接受研究治疗的700例患者已完成或终止了前9个周期治疗，D-VMP组中有146例（42%）患者继续接受治疗 Dara单药维持治疗。
2. 生存分析结果
中位随访期40.1个月。与VMP组相比，D-VMP组患者的死亡风险比（HR）为0.60（P= 0.0003；图1A），死亡风险降低40%。Kaplan-Meier预计36个月的OS率在D-VMP组为78.0%、VMP组为67.9%。两组均未达到中位OS，并且随访仍在进行中。D-VMP组中176例（50％）患者、VMP组者中有265例（74％）患者出现了疾病进展或死亡，这些事件大多数是疾病进展。与VMP组相比，D-VMP组疾病进展或死亡的HR为0.42（P <0.0001;图1B）。Kaplan-Meier预计36个月PFS率方面，D-VMP组为50.7%，VMP组为18.5%；中位PFS方面，D-VMP组为36.4个月，VMP组为19.3个月。
对于疾病进展的患者，D-VMP组的108例（76％）、VMP组的177例（77％）得到了后续治疗；D-VMP组的102例（29％）患者、VMP组152例（43％）在随后治疗中出现疾病进展或死亡（HR 0.55；P <0.0001;图1C）。
图1：意向性治疗人群的生存分析
3. 最佳总体治疗反应和微小残留病（MRD）相关分析结果
D-VMP组总有效率（ORR）显著高于VMP组，分别为90.9% vs 73.9%（P <0.0001；表1）。D-VMP组中≥非常好的部分缓解（VGPR）率以及≥完全缓解（CR）率均显著高于VMP组（P <0.0001）。D-VMP组的微小残留病（MRD）阴性发生率是VMP组的4倍（P <0.0001;表1）。与VMP组相比，D-VMP组在6及12个月后仍保持MRD阴性患者比例均较高（P <0.0001;表1）。MRD状态持续至少12个月的阴性与PFS和OS显著改善有关（图2）。预先确定的亚组OS分析显示，所有亚组中D-VMP组OS均优于VMP组；与具有标准细胞遗传学风险的患者相比，具有较高细胞遗传学风险的患者的获益并不明显。另外，无论年龄或细胞遗传学风险状态如何，D-VMP组的治疗反应持续得到改善（表2、3）。
表1：意向性治疗人群中最佳治疗反应和MRD情况的总结
图2：基于MRD状态的生存分析
表2：意向性治疗人群中按年龄亚组划分的最佳治疗反应总结
表3：意向性治疗人群中按细胞遗传学风险亚组划分的最佳治疗反应总结
4. 患者后续治疗方案选择及疗效
本研究中有317例患者接受了后续的二线治疗。与VMP组相比，D-VMP组中大多数患者后续治疗后OS均得到改善（详见表4）。
表4：后续治疗方案选择及疗效
5. 安全性
经过更长时间的随访，D-VMP组未发现新的安全事件。D-VMP组患者在Dara单药维持治疗期间最常见的不良事件是呼吸道感染、咳嗽和腹泻。
研究结论
与VMP方案相比，D-VMP治疗不适合ASCT的NDMM患者显著降低了死亡风险。该研究是第一个关于Dara在MM患者中OS获益的报道，结果继续支持基于Dara的联合方案作为不适合ASCT NDMM患者的一线治疗方案。
Maria-Victoria Mateos , Michele Cavo , Joan Blade ,et al. Overall Survival With Daratumumab, Bortezomib, Melphalan, and Prednisone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (ALCYONE): A Randomised, Open-Label, Phase 3 Trial.Lancet 2019 Dec 10[Online ahead of print].https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32956-3.
